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1522年已经是苏莱曼大帝时期，第二次围攻持续了在六个月，尽管防御非常坚固，奥斯曼的火炮和地雷还是摧毁了城墙。
圣约翰骑士团在14世纪初占领了罗德岛（Rhodes），当时他们在1291年失去了十字军在巴勒斯坦的最后一个据点——阿克（Acre）。
从罗德岛（Rhodes）出发，他们活跃于爱琴海的贸易活动，有时还袭击黎凡特地区的土耳其船只，以确保对东地中海的控制。
奥斯曼帝国在1480年首次尝试攻占该岛，但被骑士团成功击退（同上）。
然而，骑士团继续驻扎在小亚细亚南部海岸附近，成为奥斯曼帝国扩张的主要障碍。
1481年，一场地震震动了该岛。
围攻和地震之后，堡垒按照意大利式筑城法（trace italienne）的新理念得到了大幅加强。
在最暴露的面向陆地的区域，改进措施包括加厚主城墙，干壕的宽度加倍，旧护坡改造成巨大的外工事（tenailles），并在大多数塔楼周围修建堡垒，以及在壕沟中设置侧翼掩护的防御工事。
城门数量减少，旧的城垛护墙被倾斜的墙面取代，以适应火炮战斗。
建筑工作由一支由石匠、工人和奴隶组成的团队完成，其中穆斯林奴隶承担了最繁重的劳动。
