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1504年11月26日，伊莎贝拉去世。
费迪南德与他的女婿卡斯蒂利亚的菲利普一世争夺摄政权，西斯内罗斯帮助调解了维拉法菲拉条约（Treaty of Villafafila），使菲利普成为卡斯蒂利亚的国王。
当菲利普于1506年去世时，费迪南德正在那不勒斯，西斯内罗斯在他缺席时建立了摄政政府，并阻止了一群高贵贵族策划夺取王位的阴谋。
为了回报他的忠诚，费迪南德于1507年任命西斯内罗斯为卡斯蒂利亚和莱昂的大审判官，并劝说教皇授予他红衣主教的头衔。
西斯内罗斯红衣主教生平中的下一个重要事件是对北非摩尔城奥兰（Oran）的攻击，他的宗教热情与费迪南德的政治和物质利益相吻合。
1505年，他以自己的费用进行了一次初步远征，夺取了梅尔萨·埃尔·凯比尔（Mers-el-Kébir）。
1509年，他亲自率领一支强大部队驶向非洲，仅用一天时间就攻陷了这座富裕城市。
西斯内罗斯回到西班牙，试图向费迪南德索回远征的费用，但费迪南德对夺取奥兰感到满意，由于他对意大利的更大兴趣，他并不支持西斯内罗斯对更大规模北非十字军东征的计划。
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