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曼努埃尔在葡萄牙贵族家族与约翰二世国王之间的冲突中长大。
1483年,葡萄牙最强大的封建家族的领袖费尔南多二世(Fernando II),布拉干萨公爵(Duke of Braganza)因叛国被处决。
后来,曼努埃尔的哥哥迪奥戈(Diogo),维塞乌公爵因被指控策划对王室的阴谋,于1484年被国王亲手刺杀。
在他儿子阿方索王子(Prince Afonso)去世后,以及未能使他的私生子若热·德·伦卡斯特(Jorge de Lencastre),科英布拉公爵(Duke of Coimbra)合法化的尝试失败后,约翰二世将曼努埃尔指定为王位继承人。
曼努埃尔于1495年继承约翰二世成为葡萄牙国王。
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