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1347年10月，黑死病首次在欧洲抵达西西里，地点是梅西纳（Messina）。
在15至18世纪，随着大量来自伯罗奔尼撒（Peloponnese）和阿尔瓦尼特人（Arvanites）的大规模移民，西西里再度受到东正教及希腊语和阿尔瓦尼卡语的影响，他们逃避奥斯曼帝国对伯罗奔尼撒的征服而迁移到西西里。
1492年西班牙宗教裁判所的开始，导致费迪南德二世下令驱逐所有西西里的犹太人。
1542年和1693年，岛的东部遭遇了毁灭性地震。
就在后一次地震发生前几年，岛上还遭受了一场瘟疫。
1693年的地震导致估计有六万人遇难。
在17世纪期间发生的几次叛乱被武力镇压，尤其是巴勒莫和梅西纳的叛乱。
北非奴隶袭击使沿海的定居活动受到抑制，直到19世纪。
1713年乌得勒支条约（Treaty of Utrecht）将西西里割让给萨沃伊家族（House of Savoy），然而，这段统治只持续了七年，之后与奥地利哈布斯堡王朝的查理六世交换了撒丁岛。
当奥地利人专注于波兰王位继承战争时，来自西班牙的波旁王子查尔斯。
