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颜料制造是棘手而极专业化的行业。例如，米开朗琪罗在《大洪水》里用来为天空和洪水着色、耶稣修会修士所制颜料之一的苏麻离青（smaltino），是用含钴的玻璃粉制成。苏麻离青制造困难甚至危险，因为钴既具有腐蚀性，且含有带毒的砷（砷毒性很强，因而过去也用作杀虫剂）。但以彩绘玻璃闻名全欧的耶稣修会修士，处理钴很拿手。他们将钴矿放进炉内烘烤（smaltino原意为熔炼，因此得名），然后将因此形成的氧化钴加进熔融的玻璃里。替玻璃上色后，修士将玻璃压碎，以制造颜料。以苏麻离青上色的作品，若用显微镜观察其横断面，可以看到这些玻璃粉末。即使是低倍率显微镜，也可看到玻璃碎片和小气泡。
艺术家买进的苏麻离青之类的颜料未经精炼，必须在画室里经过特别配制之后，才能加进因托纳可。孔迪维说米开朗琪罗亲自磨碎颜料，极不可信，因为配制颜料向来需要至少三人。对米开朗琪罗来说，还需要助手们的建议。他和大部分助手一样，曾在吉兰达约门下学过这门技术。但西斯廷礼拜堂顶棚所需的颜料，有许多他已将近二十年没碰过，必得借助格拉纳齐之类人士的经验。
配制工作因颜料种类而异。有些颜料得磨成细粉，有些制成较粗的颗粒，有些则得加热，以醋分解，或不断冲洗、过滤。颜料的色调一如咖啡的口味，取决于磨细的程度，因此确保一致的研磨程度至关紧要。例如，苏麻离青若是粗磨，颜色是深蓝；若细磨，颜色是淡蓝。此外，苏麻离青若只到粗磨程度，就必须在灰泥仍湿而有黏性时加入。因此，苏麻离青总是第一个上的颜色，但几小时后可再涂一层以加深颜色。这类技巧攸关湿壁画的成败。米开朗琪罗最近一次执笔作画（《圣家族》）时未用到苏麻离青，因此一旦真要配制这种颜料，势必要大大仰仗助手不可。
西斯廷顶棚上所用的大部分其他颜料，都比较容易配制。[9]许多颜料是用黏土和其他泥土调制而成，而这些土全从意大利多个地方挖来，托斯卡纳在这方面储藏特别丰富。一三九○年代琴尼诺·琴尼尼（Cennino Cennini）为画家所写的《艺人手册》（<i>Il Libro dell arte</i>），就提到该地土壤的多种颜色。琴尼尼小时候，父亲带他到锡耶纳附近埃尔萨河谷的某个小山山脚。后来他写道，在那儿“我用铲子刮峭壁，看到多种不同颜色的土层，有赭色、深绿和浅绿、蓝色和白色……在这里，还有一层黑色的。这些颜色出现在土里的方式，就和男女脸上出现皱纹的方式一样”。[10]
历代的颜料制造者都知道从哪里可以找到这些黏土，以及接下来如何将黏土制成颜料。锡耶纳附近的丘陵出产富铁的黏土，名叫锡耶纳土（terra di Siena），可制作褐中带点黄的颜料。这种黏土放进火炉加热后，产生褐中带点红的颜料，名叫锻黄土（burnt sienna）。色泽较深的富锰棕土（raw umber）用富含二氧化锰的土制成；红赭石（red ochre）则是用另一种从托斯卡纳山区挖出的红土制成。圣约翰白（Bianco sangiovanii）是佛罗伦萨本地生产的白色颜料，因该城的主保圣人而得名。这种颜料系将生石灰熟化后，埋入洞中数星期，直到转为浓膏状后，在太阳下曝晒成坚实块状。
其他颜料来自更远的地方。绿土（terra verte）以绿中带灰的海绿石（glauconite）制成，海绿石采自佛罗伦萨北方一百六十公里处的威洛纳附近。群青的原料来自更遥远的地方。诚如其意大利文azzurro oltramarino（海那边的蓝）所示，群青是来自海另一头的蓝色颜料，海另一头指的就是天青石的产地阿富汗。耶稣修会修士制作这种昂贵颜料的方式，是先将这种蓝色石头在铜钵里磨成粉，再混入蜡、树脂、油，然后放入陶罐并融成糊状物。接着用亚麻包住该糊状混合物，放入盛有温碱液的容器里，如面团般揉捏。碱液一旦饱含颜色，就将碱液倒入釉碗。然后再将新的碱液倒入放有这面团状物的容器里，待碱液饱含蓝色，再将碱液倒入第二个碗里，如此重复做，直到这软块再也无法使碱液显色为止。最后，将各碗里的碱液倒掉，留下蓝色残余物。
这套工法可生产出数个层次的群青。第一次捏揉产生的粒子最大、最蓝，接下来搜集到的粒子，质量越来越差。米开朗琪罗向雅各布布·迪·佛朗切斯科索要“一些高质量天蓝色颜料”时，要的很可能就是来自第一次捏揉的蓝颜料。若是如此，价钱想必不低。群青每盎司值八杜卡特，价值几乎和黄金一样，是次蓝颜料石青（azurite）的三十倍，相当于佛罗伦萨一间大工作室半年多的租金。[11]因为群青非常昂贵，佩鲁吉诺替墙边圣朱斯托修道院回廊绘饰湿壁画时，院长坚持只要用到该颜料，他就要在场监看，以防佩鲁吉诺顺手牵羊。佩鲁吉诺是个老实人，但院长大有理由保护他的群青，因为无耻的艺术家会拿石青代替群青，赚取中间差价。佛罗伦萨、锡耶纳、佩鲁贾三地的同业行会，均严禁这种欺诈行为。
当时群青几乎都以干壁画法加上去，即在因托纳可干透后，借助固着剂涂上去。但在这之前，也不乏在真正湿壁画上涂群青的例子，吉兰达约在托尔纳博尼礼拜堂的绘饰作品就是最著名的例子。米开朗琪罗挑上这群佛罗伦萨助手的原因之一，可能就在于他们出身吉兰达约门下，学过如何在真正的湿壁画上敷设群青之类的鲜亮颜料。不过，他在这拱顶上使用群青似乎不多。[12]经济考虑无疑是原因之一，因为后来他向孔迪维得意说道，西斯廷礼拜堂的颜料开销，他只用了二十或二十五杜卡特（这笔钱只能勉强买到三盎司群青，更别提买其他颜料了）。[13]其他传统上以干壁画法添上的矿物基颜料（石青、朱砂、石绿），他即使有用，也用得不多。解决了《大洪水》的发霉问题后，他和助手们主要以较不易坏但也较困难的真正湿壁画法作画，不过偶尔也用干壁画法添上几笔。[14]值得注意的是，基督列祖像将几乎全以真正湿壁画法画成。
位于《大洪水》两边，突出于窗户之上的拱肩，面积虽小，却不容易作画。米开朗琪罗必须在这两片拱状的三角形壁上，表现他所拟画的人物。[15]不过工作似乎进展颇快。《大洪水》花掉一个多月，这两面拱肩却各用了八天就完成绘饰。[16]米开朗琪罗及其团队先画位于北侧的拱肩，并穿插运用针刺誊绘法和尖笔刻痕法，将草图誊绘上去。轮到姓名牌上写着“约西亚 耶哥尼雅 撒拉铁”[17]的南侧拱肩时，米开朗琪罗显然更有自信，以针刺誊绘法转描各人物头部后，就弃草图不用，在灰泥上径自上色，画了起来。想想当初画《大洪水》时因为出了差错，导致不得不打掉灰泥，重新再来，这次不转描就直接画起来，不可谓不大胆。不过，这招似乎颇管用，顺利完成，既不用重画，也无须用干壁画法添笔。这面拱肩呈现三个人垂头弯腰坐在地上，画面不大，位于顶棚上不显眼的地方，却标志着米开朗琪罗迈入了一个重要阶段。经过数月工作，他似乎终于摸到了窍门。
两面画完成后，米开朗琪罗走下脚手架几步，准备绘饰弦月壁。他在西斯廷的作画习惯是，每次以中央的《创世纪》场景为起点，接着绘饰两边拱肩，最后完成两边的弦月壁，从而完成一条横向画带。如此逐条完成所有横向画带。他发现弦月壁比上方15～20英尺处的拱顶，要容易作画许多。拱顶绘饰时人不得不往后仰，画笔必须举到头上方，但弦月壁不同，作画面是垂直、平坦的壁面。弦月壁作画实在容易，因此他再度采用先前的罕见做法，完全不靠草图，在灰泥壁上径自画了起来。
