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米开朗琪罗及其团队作画时大体上是由东向西画，从入口附近开始，向至圣所（sanctum sanctorum）移动，至圣所是专供教皇礼拜团成员使用的西半部。但他们的起画点不在紧邻入口上方的壁面，而在入口西边约15英尺处，从大门算来第二组窗户上方的顶棚部分。米开朗琪罗打算在这里画上《创世纪》第六章至第八章所描述的启示性故事：诺亚的大洪水。
米开朗琪罗先画《大洪水》（<i>The Flood</i>）出于多个理由，而最重要的理由或许是它所在的位置很不显眼。他欠缺湿壁画经验，因而一开始刻意挑较不突出的地方来下手，也就是访客一进来可能不会注意到的地方，或更贴切地说，是教皇坐上至圣所的宝座时不会注意到的地方。另外，这个场景无疑是他颇感兴趣的场景，因为他先前的作品（特别是《卡西那之役》）已帮他做好绘制这幅场景的准备。他早有绘制这幅场景的打算，所以才会在八月中旬时汇钱到佛罗伦萨，向墙边圣朱斯托修道院的耶稣修会修士购买预订的天蓝色颜料（他后来用来为上涨洪水上色）。
米开朗琪罗的《大洪水》刻画上帝创造天地后不久，就开始后悔创造人类的故事。由于人类一心为恶，上帝决定摧毁所有人，只留下诺亚这位“正义、完美之人”，已高寿六百岁的农民。他让诺亚用歌斐木建造一艘船，船长三百肘尺，宽五十肘尺，三层楼高，开一扇窗和一道门。搭上这艘船的除了诺亚本人及其妻子、儿子、媳妇，还有世上各种动物各雌雄一对。然后，圣经记载道，“大渊的泉源都裂开了……四十昼夜降大雨在地上”。[3]
《大洪水》里的人物、动作和《卡西那之役》明显类似，意味着他构思《大洪水》时，心里仍深深念着这件早期作品。甚至，《卡西那之役》中一些姿势只是被稍作变动，然后重现在《大洪水》中。[4]对一五○八年开始构思顶棚的米开朗琪罗来说，既然《卡西那之役》三年前曾轰动一时，而且沿用早期的一些姿势可稍稍减轻繁重的工作量，那么动用自己早期的创作经验自然是顺理成章的事。米开朗琪罗还沿用了另一件早期作品里的人物，因为《大洪水》中那个努力想登上这艘已拥挤不堪的小船的裸身男子，其屈体姿势和十五年前的雕刻作品《人马兽之战》里某个战斗人物的姿势一模一样。
《大洪水》和前述两件早期作品一样挤满了人体。画面里洪水漫漫，狂风大作，景象凄凉，数十个裸身人体，有男有女有小孩，四处逃难。在画面左边，有些人秩序井然地登上了高地；有些人栖身在岩岛上临时搭设的帐篷里，帐篷被风吹得飘摇不定；还有些人带着梯子，竭力想冲上方舟。方舟位于背景处，是长方形的木船，上覆斜屋顶，蓄胡穿红袍的诺亚倚在船上唯一的窗口往外望，似乎浑然不觉周遭的惨剧。
米开朗琪罗热爱以夸张、肌肉紧绷的姿势，表现成群劫数难逃的人物，《大洪水》正好可以让他尽情发挥，尽管如此，他也在那些抢救寒微家当的人物身上，赋予较为平实的笔触。画中有名妇女，头顶着倒过来的凳子在走，凳子里满是面包和陶器、刀叉之类的餐具，附近则有两名裸身男子，一个扛着一捆衣服，另一个挟着一捆衣服和一口煎锅。米开朗琪罗无疑在台伯河或阿诺河泛滥成灾时，看过类似的逃难场景。台伯河设有堤岸防护，河水时常溢出河岸，几小时内周遭地区就水乡一片，深达数码。米开朗琪罗本人也有在洪水里抢救个人物品的亲身经历，那是一五○六年一月，他正在梵蒂冈下游约三公里处的里帕港卸下平底船上的大理石，但台伯河因数场暴雨而泛滥，大理石没入水中。
尽管助手都有湿壁画专技，但西斯廷顶棚湿壁画开始时似乎并不顺利，因为这幅场景一完成不久，就有大片面积必须重做。这种修改措施，意大利人有个古怪说法叫“悔改”（pentimenti），而对湿壁画家而言，“悔改”向来表示碰上了大麻烦。以油彩或蛋彩作画，画坏了只要在原处涂上颜料盖过即可，但湿壁画家悔改可没这么容易。如果是因托纳可干之前就发现画坏，可以刮掉灰泥重涂，再画一遍；但如果因托纳可已干，就必须用锤子和凿子将整面乔纳塔（画家一天的作画区域）敲掉，而米开朗琪罗正是这么做的。更具体地说，他清掉了至少十二面乔纳塔，打掉该场景一半以上，包括左半部全部，然后重画。[5]
为何要打掉一半以上，原因不详。米开朗琪罗或许不满意左半边人物的构图，也或许开始作画几星期后，他的湿壁画技巧有所改变，或有所提升。但不管怎样，这都表示将近一个月的心血就此毁于锤凿之下，相关人士想必很沮丧。
这面湿壁画唯一完整保留的，就是一群人惊恐万分地挤缩在岩岛上帐篷里的部分。这些人因而是现存该顶棚湿壁画中最早完成的部分。这一部分由多人共同完成，表明在早期阶段米开朗琪罗毫无保留地重用助手们，只是如今难以断定哪个部分出自哪人之手。《大洪水》里唯一确知出自米开朗琪罗之手的，就是该岩岛边缘的两个人，即健壮的老者和他双手抱着的已无生命气息的年轻男子躯体。在这整幅场景中，米开朗琪罗亲绘的仅占极小部分。
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